Железо необходимо для множества клеточных процессов в разных органах8-14. Оно играет жизненно важную роль в эритропоэзе, энергетическом обмене и функции мышц, регулировании клеточного цикла, выработке гормонов, иммунной системе, синтезе гема и железо-серных кластеров, репликации и репарации ДНК, развитии и функционировании мозга и формировании цитохрома P450.
Железо в основном используется для эритропоэза. Эритропоэз — это образование эритроцитов. Гем необходим для синтеза гемоглобина, который является переносчиком кислорода в эритроцитах. 60-70% всего железа в организме находится в гемоглобине.
Внутри костного мозга взрослого человека гемотопоэтические клетки непрерывно образуются из небольшой популяции плюрипотентных стволовых клеток, которые генерируют предшественники, связанные с эритроидным ростком. Самыми ранними коммитированными клетками-предшественниками, идентифицированными ex vivo, являются медленно пролиферирующая эритроидная бурстообразующая единица (БОЕ-Э).
Ранние клетки БОЕ-Э клетки делятся и далее дифференцируются через стадию зрелой БОЕ-Э в быстро делящиеся эритроидные колониеобразующие единицы (КОЕ-Э). КОЕ-Э клетки делятся и дифференцируются в про-эритробласты.
Про-эритробласты развиваются в ранние Эритробласты в трех фазах:
Фаза 1 — синтез рибосом в ранних эритробластах.
Фаза 2 — накопление гемоглобина в поздних эритробластах и нормобластах.
Фаза 3 — выброс ядра из нормобластов и образование ретикулоцитов.
Ретикулоциты становятся зрелыми эритроцитами. Около 70% пула железа в организме содержится в гемовом железе в эритроцитах6. Эритроциты в основном состоят из гемоглобина, богатого железом глобулярного белка, состоящего из четырех полипептидных цепей, каждая из которых содержит одну гемовую группу с одним ионом железа, который может связать одну молекулу кислорода.
Для оптимального производства эритроцитов требуется как эритропоэтин (в качестве контролирующего фактора), так и железо (в качестве сырья). Железо является основным сырьем для производства гемоглобина в эритроците. Без железа уровень гемоглобина в эритроците будет низкий и не будет выполняться основная функция эритроцита – транспорт кислорода к органам и тканям организма. Без железа эритроциты теряют свою основную функцию, несмотря на то, что их количество при дефиците железа будет неизменным или немного сниженным.
ЭПО и железо участвуют на разных этапах процесса эритропоэза в красном костном мозге, который, в целом, занимает около 21-23 дней. При созревании от плюрипотентных стволовых клеток до проэритробластов эритропоэтин имеет решающее значение в течение приблизительно 10-13 дней. Включение железа в структуру гема происходит в период созревания из эритробластов в ретикулоциты и занимает около 3-4 дней. Через 1-2 дня насыщенные железом ретикулоциты превращаются в эритроциты и поступают в кровоток. Именно поэтому недостаток железа может нарушить полную гемоглобинизацию эритроцитов, что приводит к к развитию микроцитарной гипохромной железодефицитной анемии, когда снижается уровень гемоглобина (Hb <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин), с характерным микроцитарным анизоцитозом (MCH <26 пг, MCHC <30 г/дл и MCV <80 фл).
Энергетический обмен в и митохондриальный биосинтез незаменимых соединений критически зависят от железа. Железо в виде гема железа в миоглобине, связывающего кислород, и железо-сульфатных соединений необходимо для образования аденозинтрифосфата (АТФ) путем аденозиндифосфата (АДФ). Этот процесс происходит в актиновых и миозиновых нитях, и необходим для сокращения миофибрил мышечных волокон. Каждая мышечная клетка нуждается в АТФ для сокращения. Без железа нарушается процесс сокращения в скелетных и сердечной мышцах, развиваются различные патологические состояния, связанные с нарушением сократительной способности миокарда и физической выносливости.
Работа мышц напрямую зависит от энергетического метаболизма. При этом железо играет решающую роль в оптимальном функционировании скелетных мышечных тканей. Негативное влияние дефицита железа на уровне скелетных мышц включают снижение производительности и физической выносливости, а также изменения в составе мышечных волокон и уменьшение мышечной массы21.
Железо является основным регулятором клеточного цикла, ингибируя образование или активность циклиновых и циклин-зависимых киназных комплексов. Разрушение внутриклеточного железа хелаторами вызывает остановку клеточного цикла, особенно в фазах G1 и S. Железосодержащие ферменты, ДНК хилеказа и полимераза, примаза и редуктаза, необходимы для синтеза клеточных ДНК, репликации и восстановления.
Тиеропероксидаза щитовидной железы является гемсодержащим ферментом, который необходим для синтеза и секреции гормонов щитовидной железы.
Железо важно для роста, пролиферации и дифференцировки иммунных клеток. Иммунные клетки нуждаются в железе также в качестве ко-фактора в образовании ферментов, таких как миелопероксидаза (MPO) и синтаза оксида азота (iNOS) для уничтожения внутриклеточных патогенов.
Гем b является частью гемоглобина / миоглобина / пероксидазы. Гем b синтезируется путем включения двухвалентного железа Fe (II) в порфириновое кольцо, которое катализируется феррохелатазой (FECH), железосодержащим ферментом. Гем a и гем c для митохондриальных ферментов генерируются путем модификации гема b. Железо также используется для синтеза железо-серного кластера (Fe-S).
Многочисленные белки, участвующие в репликации и восстановлении ДНК, нуждаются в железе в качестве кофактора. Они требуют Fe-S кластер для образования активных голопротеинов, что подразумевает важность железа в поддержании целостности генома. Кроме того, небольшая субъединица эукариотической рибонуклеотидредуктазы (RNR) требует, чтобы железо образовывало ко-фактор диферрико-тирозильного радикала для инициирования восстановления нуклеотидов.
Железо играет фундаментальную роль в нейротрансмиссии, развитии и созревании мозга. В первую очередь, плоду железо необходимо для правильного нейрогенеза первичной моторной коры и дальнейшего развития моторных навыков ребенка. Железо необходимо для олигодендроцитов, чтобы синтезировать жирные кислоты и холестерин для миелиновых оболочек нейродендритов. Железо также необходимо для синтеза нейротрансмиттеров, включая триптофан-гидроксилазу, используемую для получения серотонина, и тирозин-гидроксилазу, используемую для синтеза норэпинефрина и дофамина.
Ферменты цитохрома P450 представляют собой мембраносвязанные гемопротеины, которые играют ключевую роль в детоксикации ксенобиотиков, клеточном метаболизме и гомеостазе.
- Barragan-Ibanez G. et al. Rev Med Hosp Gen Mex. 2016; 79: 88-97.
- Aisen, 1992.
- Национальные клинические рекомендации перегрузка железом: диагностика и лечение. 2018; https://npngo.ru/uploads/media_document/289/d4dc2f81-4968-4ab0-883a-0d26027f8e46.pdf
- Kruszewski M. Mutat. Res. 2003; 531(1-2): 81-92.
- Dev S. and Babitt J.L. Hemodialysis International. 2017; 21:S6–S20.
- Silva B. and Faustino P. Biochimica et Biophysica Acta. 2015; 1852: 1347–1359.
- Hentze M.W. et al. Cell. 2010; 142: 24-38.
- Zhang C. Protein Cell. 2014; 5:750–760.
- Muckenthaler M.U. et al. Cell. 2017; 168: 344-361.
- Lasserre J.P. et al. Dis Model Mech. 2015; 8: 509-26.
- Musallam K.M. and Taher A.T. Curr Med Res Opin. 2018; 34: 81-93.
- Manikandan P. and Nagini S. Curr Drug Targets. 2018; 19: 38-54.
- Radlowski E.C. and Johnson R.W. Front Hum Neurosci. 2013; 7: 585.
- Balucan F.S. et al. J Thyroid Res. 2013; 2013: 182472.
- Besarab A. et al. Oncologist. 2009; 14(Suppl 1): 22–33.
- Jankowska E.A. et al. Eur Heart J. 2013; 34: 816–826.
- Pittman R.N. Regulation of Tissue Oxygenation. 2011. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences.
- Kalantar-Zadeh K. et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2009; 16(2): 143-15.
- MRC Mitochondrial Biology Unit. http://www.mrc-mbu.cam.ac.uk/what-are-mitochondria.
- Cooper G.M. The Cell: A Molecular Approach. 2nd ed. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000.
- Stugiewicz M. et al. European Journal of Heart Failure. 2016; 18: 762–773.
- Knutson M. and Wessling-Resnick M. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. 2003; 38: 61–88.
- Wallace D.F. Clin Biochem Rev. 2016; 37: 51-62.